Osoby ohrozené nedostatkom
Hovädzie mlieko má relatívne nízky obsah medi a prípady nedostatku medi boli hlásené u dojčiat kŕmených len umelou výživou z kravského mlieka (47). Iní jedinci so zvýšeným rizikom nedostatku medi zahŕňajú predčasne narodené deti a deti s nízkou pôrodnou hmotnosťou; jedinci s ťažkými popáleninami (48) alebo dlhotrvajúcimi hnačkami, ktoré urýchľujú straty medi; dojčatá a deti zotavujúce sa z podvýživy; a jedincov s malabsorpčnými syndrómami, vrátane celiakie, Crohnovej choroby a syndrómu krátkeho čreva, pravdepodobne v dôsledku chirurgického odstránenia veľkých častí čreva (48-50). Operácia bypassu žalúdka pri morbídnej obezite tiež výrazne zvyšuje riziko deplécie medi (51-53). Jedinci, ktorí dostávajú intravenóznu úplnú parenterálnu výživu s nedostatkom medi alebo tí, ktorí dodržiavajú určité obmedzené diéty, môžu tiež vyžadovať suplementáciu medi (a iných stopových prvkov) (2, 8). Navyše nedostatok medi u dojčiat s cholestázou bol spojený s dlhodobou parenterálnou výživou s nedostatkom medi (54). Kazuistiky ukázali, že pacienti s cystickou fibrózou môžu byť tiež vystavení zvýšenému riziku nedostatku medi (55, 56). A nakoniec, nadmerný príjem zinku sa spája so sekundárnym nedostatkom medi u jedincov, ktorí užívajú doplnky zinku alebo používajú zubné krémy obohatené o zinok (57-59).
Získaný nedostatok medi
Nedostatok medi je u bežnej populácie atypický; nedávno sa však naznačilo, že nedostatok medi môže byť rozšírenejší, než sa v súčasnosti uznáva, a že existujú (skryté) patofyziologické súvislosti medzi nízkym nutričným stavom medi a Alzheimerovou chorobou, ischemickou chorobou srdca (60), myelodysplastickým syndrómom a postmenopauzálnou osteoporózou (61). . Časť zdôvodnenia takéhoto tvrdenia sa týka ťažkostí pri klinickom hodnotení stavu medi u ľudí, takže je nepravdepodobné, že by sa stredný až závažný nedostatok medi zistil u jedincov bez významných rizikových faktorov (62). Pevné stanovenie súvislostí medzi nízkym stavom medi a zvýšeným rizikom týchto a možno aj iných chronických ochorení čaká na ďalšie epidemiologické a klinické testovanie. Okrem toho bol nedávno u dospelých opísaný neurologický syndróm spojený s nedostatkom medi (63). Symptómy zahŕňali demyelinizáciu centrálneho nervového systému, polyneuropatiu, myelopatiu a zápal očného nervu. Etiológia nie je známa a rizikové faktory neboli stanovené (pozri Jednotlivci s rizikom nedostatku). Prípadové správy naznačujú, že príčinou tejto poruchy je malabsorpcia medi, ale mutácie v géne kódujúcom hlavného črevného exportéra medi,ATP7A, neboli zistené u postihnutých pacientov (pozri Dedičný deficit medi) (64). Perorálna suplementácia medi (2 mg/deň) normalizovala koncentrácie medi a CP v sére a stabilizovala jedincov postihnutých ochorením a výrazne zlepšila kvalitu ich života. Optimálne trvanie a dávka podávania medi však neboli experimentálne vyhodnotené (63).
Dedičný nedostatok medi
Alfa transportujúca meď ATPázu alebo ATP7A je Cu s dvojitou funkciou1+-transportujúca ATPázu, ktorá je exprimovaná vo väčšine typov buniek, s výnimkou najmä hepatocytov. ATP7A transportuje meď z cytosolu dotrans-Golgiho (TGN), kde sa v sekrečnej dráhe syntetizujú kupproenzýmy a exportuje meď z buniek. Mutácie vATP7A, ktoré sú základom Menkesovej choroby (MD), kriticky blokujú export medi z enterocytov a vaskulárnych endotelových buniek (65). Zhoršená absorpcia medi z potravy má za následok systémový deficit medi u MD. Znížená expresia/aktivita kuproenzýmu je spôsobená nízkou intracelulárnou medi a defektným transportom medi do TGN. Akumulácia medi v mikrovaskulárnych endoteliálnych bunkách v hematoencefalickej bariére znižuje transport medi do mozgu, čo vedie k nízkemu obsahu medi v mozgu a zníženiu aktivity kuproenzýmu v neurónoch. Ďalšie mutácie vATP7Aboli spojené s menej závažnou neurologickou poruchou nedostatku medi nazývanou syndróm okcipitálneho rohu (OHS). Klinické znaky MD zahŕňajú neliečiteľné záchvaty, poruchy spojivového tkaniva, subdurálne krvácanie a vlasové abnormality (tzv. „kinky hair“). Pacienti s OHS vykazujú svalovú hypotóniu a abnormality spojivového tkaniva, vrátane tvorby exostóz na okcipitálnych kostiach. Subkutánne injekcie histidínu medi zlepšujú metabolické funkcie súvisiace s meďou u pacientov s MD a OHS. Vstup medi do mozgu však zostáva obmedzený (prehľad v 66). Okrem toho, prístupy génovej terapie boli nedávno potvrdené na predklinickom myšacom modeli MD s dlhodobými cieľmi používať takéto liečby u ľudí s týmto ochorením (67, 68). Nedávno bola opísaná ďalšia zdedená porucha nedostatku medi u identických dvojčiat mužského pohlavia, ktorí boli homozygotní pre nový missense variant v géne kódujúcom medený transportér 1 (CTR1) (69). Táto genetická aberácia spôsobila výrazný autozomálny recesívny syndróm infantilných záchvatov a neurodegenerácie, čo je v súlade s hlbokým nedostatkom medi v centrálnom nervovom systéme. Patológia ochorenia bola s najväčšou pravdepodobnosťou spôsobená chybným črevným transportom medi, ktorý viedol k vážnemu systémovému nedostatku medi. Tento výsledok podporujú experimentálne laboratórne štúdie, ktoré preukázali, že črevo špecifická ablácia (delécia) CTR1 významne zhoršila absorpciu medi z potravy u myší (70).
Prebytok medi
Zdedené preťaženie medi
Pacienti s Wilsonovou chorobou (WD) môžu mať zvýšené riziko toxikózy medi dokonca aj pri príjme medi v normálnom rozsahu. WD je autozomálne recesívne ochorenie, pre ktoré je typická chybná distribúcia a skladovanie medi (71). Ochorenie je spôsobené mutáciami vATP7Bgén, ktorý kóduje ATPázu transportujúcu meď, ktorá je vysoko exprimovaná v pečeni a mozgu. Dysfunkčný ATP7B narúša tok medi v týchto orgánoch. Nedávny prehľad poskytuje pekné zhrnutie tejto zničujúcej ľudskej choroby (72). Prevalencia WD je ~1:30,000 jedincov na celom svete (73), hoci boli hlásené oveľa vyššie miery prevalencie. Bolo navrhnuté, že rozdiely v penetrácii genetických variantov spôsobujúcich ochorenie vysvetľujú zjavný nesúlad medzi epidemiologickými a genetickými štúdiami prevalencie WD (74).
Pri WD sa redox-aktívna meď hromadí v pečeni, mozgu a rohovke v dôsledku zhoršeného vylučovania medi sprostredkovaného ATP7B, čo zvyšuje oxidačný stres vedúci k prípadnému poškodeniu tkaniva a orgánov. U neliečených pacientov s WD sa pravdepodobne rozvinie poškodenie pečene, rakovina a prípadné zlyhanie pečene a ťažká hemolytická kríza. Zvýšený obsah medi v mozgu môže viesť k neurologickému poškodeniu a akumulácia medi v oku v takzvaných Kayser-Fleisherových krúžkoch môže viesť k abnormálnym pohybom očí. Koncentrácie ceruloplazmínu v krvi sú u pacientov s WD charakteristicky nízke, pretože na jeho biosyntézu je potrebný ATP7B v pečeni a straty medi močom môžu byť zvýšené. Včasný zásah môže zabrániť rozvoju niektorých najzávažnejších patofyziologických následkov. Liečba WD zahŕňa suplementáciu zinku, ktorý tlmí enterálnu absorpciu medi, a/alebo chelátovú terapiu medi s penicilamínom alebo trientínom (75).
Iné genetické poruchy preťaženia meďou
Ďalšie patológie spojené so zaťažením pečene meďou zahŕňajú indickú detskú cirhózu (ICC) a idiopatickú toxikózu medi (ICT). Pri ICC sa pozoruje významné zaťaženie pečene medi a progresívne zlyhanie pečene (76). Na rozdiel od Wilsonovej choroby, keď je ceruloplazmín nízky, pri ICC je ceruloplazmín normálny alebo zvýšený. ICC je s najväčšou pravdepodobnosťou spôsobená neúmyselným nadmerným požitím medi, pravdepodobne z použitia medených nádob na skladovanie potravín/nápojov u geneticky náchylného jedinca. Zdá sa pravdepodobné, že neznámy genetický defekt v ICC súvisí s účinnosťou vylučovania nadbytočnej medi v žlči, ale toto nebolo definitívne stanovené. Približne jedna tretina pacientov s ICC má tiež nedostatok -1-antitrypsínu, čo spochybňuje primárnu úlohu medi vo výsledkoch ochorenia (77). IKT je ďalšou poruchou z preťaženia pečene meďou, ktorá postihuje predovšetkým dojčatá a deti. ICT vykazuje autozomálne recesívnu dedičnosť a neidentifikovaná genetická aberácia vedie k poruche metabolizmu medi, čo vedie k zvýšenej náchylnosti na nadbytok medi. Postihnutí jedinci sú vystavení zvýšenému riziku hepatálnej toxikózy súvisiacej s meďou v dôsledku neúmyselnej konzumácie nadbytku medi. Zdroj extra medi však zostáva u mnohých pacientov s IKT neidentifikovaný, čo možno naznačuje zložitejšiu patogenézu ochorenia (78).
